고려대 생명공학부 유승권 교수
역분화 유도 만능 줄기세포(iPS cells)로 만들기 위해 필요로 하는 다수의 유전자를 대체할 수 있는 신규 유전자를 국내연구진이 발견하였다.
고려대 생명공학부 유승권 교수팀이 수행한 이번 연구는 교육과학기술부 21세기 프론티어연구개발사업의 세포응용연구사업단(단장:김동욱 연세대 교수)의 지원을 받아 이루어졌다.
역분화 줄기세포는 이미 분화된 체세포가 초기 미분화 상태로 돌아간 상태의 세포를 말하며 배아줄기세포와는 다르게 수정란을 사용하지 않아 윤리적 문제없이 환자의 세포치료에 이용할 수 있다.
지금까지는 역분화 유도 만능 줄기세포를 만들기 위해 보통 4개의 유전자(Oct4, Sox2, c-Myc, Klf4 유전자)를 이용하였는데, 필요한 유전자가 많아 유도과정이 복잡하고 효율이 낮았다.
연구팀은 지난 수년간 역분화 유도과정을 단순화하고 역분화 효율을 높이기 위한 연구에 집중하였다.
연구팀은 신경줄기세포의 자가 재생능력 유지에 중요한 역할을 하는 Bmi1 유전자를 쥐의 피부세포(섬유아세포)에 도입하여 중간단계인 신경줄기세포로 분화시킨 후, 이 세포에 Oct4 유전자를 도입한 결과 최종 역분화 만능줄기세포를 만드는데 성공하였다.
결과적으로, Bmi1 유전자가 Sox2, c-Myc, Klf4 유전자를 대체함으로써, 역분화 유도과정을 단순화 시킬 수 있었다.
또한, Bmi1 유전자 대신 저분자 화합물인 Shh 혹은 Shh 유사체를 처리하면 Oct4 유전자만으로도 역분화 만능줄기세포의 생성이 가능한 것도 확인하였다.
고려대 유승권 교수는 “기존에 알려진 역분화 유도인자 3개를 새로운 역분화 유도인자인 Bmi1가 대체할 수 있음을 최초로 발견한데에 연구의 중요성이 있으며, 향후 역분화 줄기세포 유도과정의 안전성과 효율성을 높일 수 있는 계기를 마련하였다.”고 연구 의의를 밝혔다.
연구결과는 최근 Cell Research(IF: 9.4)"에 게재되었으며, 국내 및 해외특허 출원을(미국, 중국, 일본, 유럽)마쳤다.
Bmi1 유전자는 신경줄기세포의 자가재생 능력을 조절하는 역할을 하며 p16Ink4a과 p19Arf의 발현을 저하시키고, N-myc의 발현을 증가시키는 작용을 한다. 본 연구팀에서는 Bmi1 유전자의 이와 같은 역할을 바탕으로 마우스 체세포에 Bmi1을 도입하여 신경줄기세포의 배양 조건으로 바꾸었을 때 신경줄기세포와 같은 세포가 형성되는 것을 확인할 수 있었다. 이 세포에 Oct4 유전자를 도입하였을 때 역분화 만능줄기세포로 유도가 가능하였으며, Bmi1과 Oct4 유전자를 함께 도입하여 역분화를 유도 하였을 때 역분화 만능줄기세포가 생성되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 Bmi1을 통해 Sox2, c-Myc, Klf4와 같은 주요 역분화 유도 인자들이 대체됨으로써 가능하였던 것이다.
또한, Bmi1 유전자는 Sonic hedgehog pathway에 의해 조절되고 있어 Sonic hedgehog (Shh) 혹은 Shh analog를 처리하여 Bmi1 유전자의 발현을 유도하고 Oct4를 도입하는 방법을 통해 역분화 만능줄기세포주를 확립할 수 있었다.
따라서 본 연구팀은 이 결과를 통해 역분화 유도에 관여하는 새로운 인자인 Bmi1 유전자를 제시하였으며, 이를 대체할 수 있는 저분자성 물질(화합물)의 처리를 통해 Oct4 유전자만을 통한 역분화 만능줄기세포로의 유도가 가능하다는 것을 증명할 수 있었다.
정보출처 : BRIC 바이오통신원