염증반응에 의한 뇌종양 줄기세포 발생,재발 기전 규명
생명공학부 김형기 교수 ‘Brain’誌 논문 발표
▲ 생명과학대학 생명공학부 김형기 교수
생명과학대학 생명공학부 김형기교수팀은 외과적 수술에 의해 형성되는 염증반응 현상이 분화된 뇌종양 세포가 악성 뇌종양 줄기세포로 바뀌며, 이들 암줄기세포의 특성이 유지될 수 있는 미세환경이 조성하는 메커니즘을 분자·세포 수준에서 규명하는데 성공했다.
외과적 수술 후 상처 치유 과정의 발생하는 염증반응이 뇌종양 줄기세포 형성을 촉진하여 악성 뇌종양으로 재발될 수 있는 기전을 규명함으로써 기존 항암치료의 한계점을 제시하고 이를 극복할 수 있는 방안을 제시했다.
김 교수 연구팀은 염증반응에 의한 뇌종양 줄기세포의 발생에 대해서 다음과 같이 설명하고 있다.
뇌종양 치료에 보편적으로 사용하는 외과적 수술은 염증반응을 유도할 수 있으며, 염증반응에 의하여 활성화되는 IRF7 전사조절인자는 뇌종양 악성화를 촉진 시킬 수 있는 세 종류의 사이토카인(IL6, CCL1, CXCR1)의 발현을 증진시키며, 이들 사이토카인들은 뇌종양조직에서 신생혈관형성과 염증반응세포(microglia) 침윤을 유도하여 뇌종양 줄기세포에 유리한 미세 환경을 조성한다.
또한 IL6는 STAT3를 통하여 Jagged1-Notch1 신호를 활성화하여 뇌종양 세포를 암줄기세포로 전변시키는 메커니즘을 분자·세포 수준에서 규명했다.
이번 염증반응 현상에 의해 악성 암줄기세포가 발생한다는 연구결과는 기존의 외과적 수술에 의한 뇌종양치료 방식에 한계점이 있음을 제시하고, 이를 극복할 수 있는 항염증반응 치료를 결부한 이론적, 기술적 기반을 제공했다는 점에서 암줄기세포 분야 및 종양 면역학의 새로운 패러다임 제시한 것으로 평가받고 있다.
보건복지부 ‘암정복추진연구개발사업’의 지원을 받아 수행된 동 연구결과는 연구결과는 신경질환 분야의 권위적인 국제학술지인 ‘Brain’(IF: 9.23) 2012년 4월자에 선정됐다.
(▲ 그림 1) 외과적 수술에 의한 IRF7의 발현과 종양성장 조절
(A) 외과적 수술로 정상 조직을 제거(wound)후 C6 뇌종양세포를 주입시킨 결과, 종양 성장이 촉진됨.
(B) 형성된 종양을 면역반응세포(macrophage), 초기염증 사이토카인(TNFα) 및 염증반응 전사조절인자(IRF7)으로 조직학적 염색법으로 분석한 결과, 외과적 수술 부위에 주입한 종양에서 염증반응이 활발함을 검증.
(C) 뇌종양 환자 유래 암줄기세포에 다양한 성장인자와 사이토카인들을 처리한 결과, TNFα에 의하여 IRF7 mRNA가 현저하게 증가되는 것을 확인함.
(D) RNA 간섭 기법으로 IRF7의 생성을 억제시킨 LN229 뇌종양세포를 외과적 수술 부위에 주입한 결과, 염증반응에 의한 종양 성장 촉진현상이 억제되는 것을 분석함.
(▲ 그림 2) IRF7에 의한 사이토카인 분비 조절 및 악성뇌종양 형성 기전 규명
(A) IRF7을 과발현 시킨 U87MG 뇌종양세포의 배양액(CM)에 IL6, CCL2, CXCL1 사이토카인의 분비가 증가된 것을 cytokine-antibody array를 통하여 확인함.
(B) 외과적 수술부위에서 형성된 종양에서 염증반응 (F4/80, TNFα, 및 IRF7)과 IRF7에 의해 유도되는 신호전달 체계(IL6, P-STAT3, 및 JAG1)이 활성화되고, 암줄기세포(CD133 및 Nestin)와 신생혈관형성(CD31)이 증가하고, 반대로 IRF7의 발현억제에 의하여 염증반응 및 하부신호전달 체계 활성이 억제되고, 암줄기세포와 혈관형성이 감소함을 면역형광염색법으로 확인함.
(C) IRF7에 의한 악성뇌종양 형성 및 조절기전 모식도.